Ο αυτισμός συνδέεται με την παρουσία αυθόρμητων - ή de novo - παραλλαγών σε υποκινητές, περιοχές του γονιδιώματος που ξεκινούν τη μεταγραφή του DNA σε RNA. Σύμφωνα με μια νέα μελέτη, τα αυτιστικά άτομα, αυτές οι παραλλαγές τείνουν να εντοπίζονται στις περιοχές των χρωμοσωμάτων που περιέχουν και άλλα γονίδια που συνδέονται με τον αυτισμό. Η εργασία προτείνει επίσης ότι οι παραλλαγές μπορούν να συμβάλουν στην εμφάνιση του αυτισμού μέσω των επιπτώσεών τους στην τρισδιάστατη οργάνωση του γονιδιώματος.
Αν περαιτέρω έρευνες αποδείξουν την συγκεκριμένη υπόθεση, η ιδέα θα μπορούσε να είναι πρωτοποριακή, σύμφωνα με τον Nadav Ahituv, καθηγητής βιομηχανικής και θεραπευτικών επιστημών στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη. «Ανυπομονώ για τους λειτουργικούς χαρακτηρισμούς αυτού του φαινομένου που θα μας δείχνουν ότι συμβαίνει πραγματικά σε μεγαλύτερη κλίμακα και σε άλλες συνθήκες».
Τα χρωμοσώματα αποτελούνται από τρισδιάστατες δομές στις οποίες κατά τα άλλα απομακρυσμένες αλληλουχίες DNA μπορούν να έρθουν σε κοντινή απόσταση και να αλληλεπιδράσουν μεταξύ τους. Αυτές οι δομές, που ονομάζονται τοπολογικά συσχετιζόμενοι τομείς (TADs), φέρνουν τμήματα ρυθμιστικού DNA κοντά στα γονίδια-στόχους τους.
Παραλλαγές που διαταράσσουν τα όρια μεταξύ διαφορετικών TADs σχετίζονται με νευροαναπτυξιακές καταστάσεις, αναφέρει ο ερευνητής της μελέτης Atsushi Takata, ο οποίος ηγείται του Εργαστηρίου Μοριακής Παθολογίας Ψυχιατρικών Διαταραχών στο RIKEN Center for Brain Science. Η νέα μελέτη του Takata είναι η πρώτη που δείχνει ότι οι παραλλαγές στους υποκινητές μπορεί να συμβάλλουν στην εμφάνιση του αυτισμού αλλάζοντας την οργάνωση των TADs.
Οι ερευνητές ανέλυσαν τις αλληλουχίες ολόκληρου του γονιδιώματος σχεδόν 5.000 ατόμων με αυτισμό, των μη αυτιστικών αδερφών τους και των γονιών τους. Τα δείγματα ήταν μέρος της Simons Simplex Collection και της ερευνητικής ομάδας SPARK που χρηματοδοτούνται από το Simons Foundation, τον μητρικό οργανισμό του The Transmitter.
Οι περιοχές των υποκινητών που διατηρούνται μεταξύ των ειδών εμφανίζουν περισσότερες de novo παραλλαγές στα αυτιστικά παιδιά παρά στα μη αυτιστικά αδέρφια τους, σύμφωνα με μια μελέτη του 2018. Αλλά αυτό δεν ισχύει για τους υποστηρικτές των γονιδίων που συνδέονται με τον αυτισμό, σύμφωνα με τον Takata και τους συνεργάτες του.
«Ήταν έκπληξη το γεγονός ότι δεν υπάρχει εμπλουτισμός στις παραλλαγές των υποκινητών de novo στα γονίδια αυτισμού», καθώς οι υποκινητές ελέγχουν συνήθως την έκφραση των κοντινών γονιδίων, λέει ο Takata.
Αντιθέτως, όπως διαπίστωσε η ομάδα, παραλλαγές σε υποκινητές που βρίσκονται εντός TADs που περιέχουν γονίδια που συνδέονται με τον αυτισμό εμφανίζονται πιο συχνά σε αυτιστικά άτομα παρά στα μη αυτιστικά αδέρφια τους.
Η εισαγωγή μιας από αυτές τις παραλλαγές σε πολυδύναμα βλαστοκύτταρα άλλαξε την έκφραση πολλών γονιδίων στο ίδιο TAD, συμπεριλαμβανομένων και γονιδίων που συνδέονται με τον αυτισμό, όπως το DGCR8. Το συγκεκριμένο γονίδιο είναι απαραίτητο για τη σύνθεση βραχέων τμημάτων RNA που ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων και βρίσκεται εντός του 22q11.2, μιας γονιδιωματικής περιοχής που λείπει σε άτομα με μια πάθηση που σχετίζεται με τον αυτισμό και ονομάζεται «σύνδρομο 22q11.2 διαγραφής». Η μελέτη δημοσιεύθηκε τον Φεβρουάριο στο Cell Genomics.
Τα παρατηρούμενα αποτελέσματα αυτών των παραλλαγών στους υποκινητές καθιστούν την περαιτέρω μελέτη επιτακτική ανάγκη. Για παράδειγμα, η αξιολόγηση της θέσης και των επιδράσεων των παραλλαγών του υποκινητή σε ανθρώπινα - ειδικά TADs «θα ήταν πολύ ενδιαφέρουσα», λέει ο Ahituv.
Προηγούμενη εργασία του Ahituv και των συναδέλφων του πρότεινε ότι οι διαταραχές των ορίων των TAD που διατηρήθηκαν κατά την εξέλιξη συνδέονται με αλλοιωμένη ανάπτυξη. Η διαγραφή ενός ορίου κοντά στο γονίδιο AUTS2 που σχετίζεται με τον αυτισμό ενισχύει την έκφρασή του στους νευρώνες.
Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι παραλλαγές στους υποκινητές επηρεάζουν τη δομή του γονιδιώματος θα μπορούσε να βελτιώσει την κλινική διάγνωση και να υποδείξει θεραπευτικές στρατηγικές που περιλαμβάνουν την αναδιάταξη του γονιδιώματος για την αλλαγή της έκφρασης των γονιδίων που σχετίζονται με τον αυτισμό, λέει ο Takata. Η ανάλυση του τρόπου με τον οποίο άλλοι τύποι μη κωδικοποιητικών παραλλαγών επηρεάζουν τα γονίδια εντός του ίδιου TAD μπορεί επίσης να αποκαλύψει γενετικούς παράγοντες που σχετίζονται με τον αυτισμό και δεν έχουν ταυτοποιηθεί μέχρι τώρα.
Η εργασία εγείρει πολλά ερωτήματα προς διερεύνηση μελλοντικών μελετών. «Θα ήταν πολύ ενδιαφέρον να γνωρίζουμε τι άλλο διαφέρει μεταξύ των περιοχών TAD που περιέχουν και δεν περιέχουν γονίδια που σχετίζονται με τον αυτισμό», αναφέρει η Elise Robinson, επίκουρη καθηγήτρια επιδημιολογίας στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ, η οποία δεν συμμετείχε στην έρευνα.
Η Robinson και η ομάδα της έχουν δείξει ότι κοινές και σπάνιες μεταλλάξεις σε μια χρωμοσωμική περιοχή που σχετίζεται με τον αυτισμό συμβάλλουν σε παρόμοια αποτελέσματα στη γονιδιακή έκφραση - πιθανόν λόγω της τρισδιάστατης αρχιτεκτονικής της περιοχής, η οποία δημιουργεί ευκαιρίες για επαφή μεταξύ πολλαπλών τμημάτων DNA.
Το πώς η τρισδιάστατη αρχιτεκτονική του γονιδιώματος και οι αλληλεπιδράσεις εντός των TADs επηρεάζουν την έκφραση των γονιδίων παραμένει ασαφές, λέει η Robinson. «Αλλά είμαι ενθουσιασμένη από τα συσσωρευμένα στοιχεία για τη σημασία, σε επίπεδο γονιδιώματος, της συνάφειας της δομής επαφής και της ρυθμιστικής αρχιτεκτονικής».
Απόδοση του άρθρου Genome structure could be key factor in some forms of autism
Ιωάννα Αγγέλου
Ειδική Παιδαγωγός (Παν. Θεσσαλίας)
Νηπιαγωγός (Α.Π.Θ.)
MEd - Μεταπτυχιακό Δίπλωμα στην Ειδική Αγωγή και Εκπαίδευση
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου