Παιδιά που δεν κλαίνε: η ανακάλυψη μιας νέας γενετικής διαταραχής.

http://www.ngly1.org/

Τι κάνεις όταν το παιδί σου μένει ακίνητο, χωρίς να αντιδρά στα χέρια σου, κοιτάζει με άδειο βλέμμα και δεν κλαίει ποτέ; Τι κάνεις όταν οι εξετάσεις δείχνουν ηπατική βλάβη και οι κρίσεις του δεν σταματούν, αλλά οι γιατροί σου λένε ότι δεν ξέρουν τι ακριβώς συμβαίνει και πώς μπορούν να το διορθώσουν;

Σύμφωνα με το Πρόγραμμα Ανθρώπινου Γονιδιώματος (Human Genome Project), το οποίο ολοκληρώθηκε το 2003, η αναγνώριση νέων γενετικών μεταλλάξεων έγινε πιο εύκολη και λιγότερο ακριβή. Ωστόσο, οι γενετιστές συχνά δυσκολεύονται να βρουν ασθενείς που μοιράζονται αυτές τις σπάνιες ιδιορρυθμίες του DNA. Η μελέτη πολλών ασθενών με τις ίδιες γενετικές μεταλλάξεις και παρόμοια συμπτώματα είναι σημαντική για την αναγνώριση μιας νέας γενετικής διαταραχής. Γι’ αυτό και η μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Genetics in Medicine είναι τόσο σημαντική. Η μελέτη αναγνωρίζει την έλλειψη NGLY1 σαν μια κληρονομική γενετική διαταραχή, που προκαλείται από μεταλλάξεις στο NGLY1 γονίδιο. Οι μελετητές επιβεβαίωσαν την ύπαρξη 8 ασθενών που φέρουν τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις και οι οποίοι εμφανίζουν παρόμοια συμπτώματα, μεταξύ των οποίων και αναπτυξιακές καθυστερήσεις, μη φυσιολογική παραγωγή δακρύων και ηπατική βλάβη. 

Το γονιδίωμα (genome) της Grace

ΟΙ γονείς της Grace Wilsey ήξεραν από την αρχή ότι κάτι δεν πήγαινε καλά. Η νεογέννητη κόρη τους ήταν ληθαργική. Τα μάτια της φαίνονταν βαθουλωμένα και έδιναν την εντύπωση ότι δεν εστίαζαν. Αρνούνταν να φάει. Οι γιατροί στο νοσοκομείο τής έκαναν διάφορες εξετάσεις, αλλά δεν μπορούσαν να βρουν τι έχει. Τελικά οι Wilsey πήραν την Grace στο σπίτι. 

Καθώς μεγάλωνε η μικρή, εξακολουθούσε να εμφανίζει ανησυχητικά συμπτώματα. Η γνωστική και κινητική της ανάπτυξη ήταν πολύ πίσω από τα άλλα παιδιά της ηλικίας της. Είχε υποτονία, μια κατάσταση που την έκανε συνέχεια άτονη, πλαδαρή σαν κούκλα. Οι εξετάσεις έδειξαν ότι είχε υψηλά επίπεδα ηπατικών ενζύμων AST και ALT, στοιχείο που υποδεικνύει ηπατική βλάβη, αλλά κανείς δεν μπορούσε να καταλάβει γιατί. 

Οι Wilseys ταξίδεψαν σε όλη τη χώρα με το βρέφος προσπαθώντας να βρουν απάντηση. Επισκέφτηκαν διάφορα νοσοκομεία, μεταξύ των οποίων και το John Hopkins και το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας στην Ανατολική Ακτή. «Έχουμε δει περισσότερους από 100 γιατρούς» λέει ο Matt Wilsey. «’Εχουμε δει τους καλύτερους στις ΗΠΑ». Κανείς όμως δεν ήξερε τι δεν πήγαινε καλά με την Grace. Όταν η Grace έγινε 2 ετών, οι Wilsey άρχισαν να εξετάζουν τη γενετική αλληλουχία της στο Πανεπιστήμιο του Stanford , κοντά στο σπίτι τους, και στο Baylor College of Medicine στο Τέξας. Στο Baylor συνάντησαν τον Matthew Bainbridge ο οποίος δούλευε το διδακτορικό του στη δομική και computational βιολογία και στη μοριακή βιοφυσική στο Baylor’s Human Genome Center. Το πρώτο πράγμα που κοιτούν οι γενετιστές όταν ψάχνουν για την αιτία μυστηριωδών συμπτωμάτων είναι οι γνωστές μεταλλάξεις στο DNA, εξηγεί ο Bainbridge. «Το πρώτο σου ένστικτο δεν πρέπει να είναι η σκέψη ότι θα βρεις κάτι νέο. Πρέπει να είναι η σκέψη ότι θα βρεις κάτι που έχει ήδη κάποιος ανακαλύψει πριν από εσένα». Μόλις αποκλείσει τις γνωστές διαταραχές της λίστα, πρέπει να αρχίσει να ψάχνει για ασυνήθιστες μεταλλάξεις. Όλοι έχουμε στο DNA μας μεταλλάξεις που ωστόσο δεν μας επηρεάζουν με κάποιον εμφανή τρόπο. Αν εξετάσετε το γονιδίωμα 500 υγιών ατόμων, τα ίδια μεταλλαγμένα γονίδια θα εμφανιστούν ξανά και ξανά. Ωστόσο, ασυνήθιστες μεταλλάξεις – όπως αυτές που εντόπισε ο Bainbridge στο γονίδιο NGLY1 της Grace- είναι μια ένδειξη οτι το συγκεκριμένο γονίδιο μπορεί να προκαλεί το πρόβλημα. 

Σκεφτείτε το DNA σαν μια συνταγή, λέει ο Bainbridge. Κάποιες γονιδιακές μεταλλάξεις ήταν σαν μικρές αλλαγές στην συνταγή. Ίσως το σώμα σας βάζει λίγο παραπάνω αλεύρι ή ένα επιπλέον κουταλάκι ζάχαρη. Άλλες γονιδιακές μεταλλάξεις είναι πιο καταστροφικές. Εξαναγκάζουν το σώμα σας να παραλείψει τελείως ένα συστατικό ή να σβήσει την μισή συνταγή. Η μετάλλαξη του γονιδίου NGLY1 ανήκει στη δεύτερη κατηγορία: είναι καταστροφική. 

Ο επιστήμονας ήξερε ότι είχε βρει κάτι σημαντικό. Άρχισε να ψάχνει στο διαδίκτυο για αναφορές στο γονίδιο NGLY1. Κάποιες έρευνες που είχαν γίνει σε μύγες φρούτων και ποντίκια, έδειξαν ότι η συγκεκριμένη μετάλλαξη αναγκάζει τα ζώα του εργαστηρίου να μην λειτουργούν φυσιολογικά, σύμφωνα με τον αναμενόμενο τρόπο. Στη συνέχεια βρήκε μια μελέτη στο περιοδικό Journal of Medical Genetics που ανέφερε ένα νεαρό αγόρι που είχε μια γενετική διαταραχή που μπορεί να σχετίζεται με μεταλλάξεις στο γονίδιο NGLY1. 

O Bainbridge έψαξε ακόμα πιο βαθειά και βρήκε ένα blog ενός αναπληρωτή καθηγητή στο Πανεπιστήμιο της Utah, του Matthew Might. 

«Ο γιος μου ο Bertrand έχει μια νέα γενετική διαταραχή» , έγραφε ο Might στις 29 Μαϊου του 2012. «Είναι ο ασθενής Ο». Οι επιστήμονες στο Πανεπιστήμιο Duke χρησιμοποίησαν ανακάλυψαν ότι ο Bertrand έχει 2 διαφορετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο NGLY1, το οποίο κωδικοποιεί το ένζυμο N- glycanage 1. Η Ν- glycanase 1 βρίσκεται τυπικά στα κύτταρα των υγιών ατόμων. Συμβάλλει στην καταστροφή ελλαττωματικών πρωτεϊνών προκειμένου να μπορούν να ξαναχρησιμοποιηθούν στο σώμα. 

«Ο γιος μου είναι η μόνη γνωστή/εξακριβωμένη περίπτωση ανθρώπου που του λείπει αυτό το ένζυμο», έγραψε ο Might. Ο Bainbridge διάβασε τις προηγούμενες αναρτήσεις του Might σχετικά με τα συμπτώματα του γιού του. Ήταν παρόμοια με αυτά που περιέγραφαν οι γονείς της Grace. Ωστόσο, το κλειδί φαινόταν ότι ήταν η αδυναμία του Bertrand να κλάψει. Μπορούσε η Grace να παράγει δάκρυα ; Ο Bainbridge έθεσε συτή την ερώτηση στις 26 Φεβρουαρίου του 2013 μέσω email στην Kristen Wilsey και η απάντηση που έλαβε ήταν αρνητική. Η μητέρα είχε δει δάκρυα 1ή 2 φορές. Τα μάτια της Grace υγραίνονταν, αλλά δάκρυα σπανίως έπεφταν. Ήταν μια από εκείνες τις στιγμές που σαν επιστήμονας νιώθεις ότι όλα μπαίνουν πια στη θέση τους. Εκείνες τις στιγμές που θέλεις να βγεις στο δρόμο και να φωνάξεις «Εύρηκα!». «Αρχίζεις να τρέμεις λίγο. Εξαναγκάζεις τον εαυτό σου να μην πει τίποτα σε κανέναν για 24 ώρες», λέει ο Bainbridge.»Στη συνέχεια κάνεις μια παρουσίαση στο powerpoint και βλέπεις αν μπορείς να πείσεις τους άλλους ανθρώπους». 

Βρίσκοντας ασθενείς σαν τον ασθενή Ο.

Όταν οι επιστήμονες στο πανεπιστήμιο Duke αρχικά αναγνώρισαν τις μεταλλάξεις στο γονίδιο NGLY1 του Bertrand Might, δεν ήταν σίγουροι ότι αυτές οι μεταλλάξεις προκαλούσαν τα συμπτώματα του 4χρονου αγοριού. Έχοντας σαν δείγμα μόνο 1 ασθενή, δεν μπορούσαν να βγάλουν ασφαλή συμπεράσματα, αφού δεν είχαν τίποτα για να τα συγκρίνουν. Ωστόσο, «ήταν μια τεράστια ανακούφιση», είπε ο Might στο CNN σε ένα email του. «Σημαίνει ότι φτάσαμε στο τέλος μιας μακριάς και οδυνηρής διαγνωστικής οδύσσειας. Το να είναι ο μοναδικός ασθενής παγκοσμίως ήταν σοκαριστικό, αλλά ξέρουμε ότι πρέπει να υπήρχαν και άλλοι ασθενείς με τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις, οι οποίοι δεν είχαν διαγνωστεί ακόμα σωστά, όπως ο Bertrand». 

Ο Bainbridge έστειλε e- mail στον Might μέσω το υ blog του και οι Wilsey έφεραν σε επαφή τους γενετιστές καθώς και τους υπόλοιπους επιστήμονες που ασχολούνταν με την περίπτωση της Grace με τους επιστήμονες που δούλευαν με την υπόθεση τοθ Bertrand. Και άλλοι ανακάλυψαν το blog του Might. Κλινικοί και γενετιστές ερευνητές από όλο τον κόσμο που ασχολήθηκαν με την ανάλυση του γενετικού υλικού και εντόπισαν σε 6 ασθενείς μεταλλάξεις στο γονίδιο NGLY1, ήρθαν σε επαφή με τους επιστήμονες, όταν ανακάλυψαν την εργασία τους στο διαδίκτυο. 

«Νομίζω ότι είναι πολύ σημαντικό να έχουμε μια διάγνωση, ένα όνομα για αυτό που έχει» αναφέρει η Kristen Wilsey. «Όταν έχεις ένα όνομα, μπορείς να αρχίσεις να ψάχνεις θεραπεία». O Matt Wilsey και ο Matthew Might συνεργάστηκαν για να γράψουν ένα αφιέρωμα στην σπάνια αυτή κατάσταση στο περιοδικό Genetics in Medicine. Οι δύο πατεράδες πρότειναν ένα νέο μοντέλο για την γενετική έρευνα. Το μοντέλο τους χρησιμοποιεί μια προσέγγιση Silicon Valley για την κοινοποίηση επιτυχιών και αποτυχιών και ζητάει από τους επιστήμονες να μην υποτιμούν την δύναμη των κοινωνικών δικτύων ή την ανάγκη ενός γονιού να βρει απαντήσεις. 

«Προκειμένου να κάνουμε διάγνωση σε ασθενείς, θα πρέπει αν παραδεχτούμε τους περιορισμούς των ιατρικών μας γνώσεων» γράφουν. «Μερικές φορές οι καλύτερες ιδέες έρχονται από άτομα που είναι ‘έξω από το κουτί’, δηλαδή από τους ασθενείς και τους γονείς τους. Μερικές φορές η απάντηση βρίσκεται στο λιγότερο πιθανό σημείο». 

Χάρη στο συνεχές ψάξιμο των οικογενειών, μελετώνται πια 5 θεραπευτικές προσεγγίσεις και η λίστα των ασθενών με επιβεβαιωμένη έλλειψη στο NGLY1 γονίδιο περιλαμβάνει 14 άτομα. «Αυτή η περίπτωση αποτελεί μια τεράστια αλλαγή στον τρόπο που ασκούμε την κλινική ιατρική» αναφέρει ο Gregory Enns, ένας από τους συγγραφείς του άρθρου και γενετιστής στο Lucile Packard Children’s Hospital Stanford. 

Απόδοση στα ελληνικά του άρθρου "Kids who don't cry: New genetic disorder discovered" της Jacque Wilson.

Ιωάννα Αγγέλου, ειδική παιδαγωγός